Desde 1514 se hizo cargo de la dirección de la obra Rafael Sanzio, con fray Giovanni Giocondo y Antonio da Sangallo el Joven, que continuó dirigiendo las obras, junto a Baldassarre Peruzzi, tras la muerte de Rafael en 1520. Todos ellos cambiaron el plan de Bramante, optando por diseños que se inspiraban en la tradicional planta basilical de cruz latina, con un cuerpo longitudinal de tres naves.  Sangallo presentó en 1546 un costoso modelo de madera, en la actualidad almacenado en la basílica, en el que sintetizaba todas las ideas surgidas con anterioridad. Defendió la planta centralizada ideada por Peruzzi, cubierta por una enorme cúpula mayor que la planeada por Bramante, y rematada con un gigantesco doble tambor; el conjunto quedaba flanqueando con dos altos campanarios.

Tras la muerte de Sangallo en 1546, el papa Paulo III encomendó la dirección de las obras a Miguel Ángel Buonarroti, quien retomó la idea de Bramante de planta en cruz griega. El diseño original de Bramante presentaba problemas estructurales, que debieron ser corregidos. Bajo la dirección de Miguel Ángel se alzaron los muros del ábside, de una imponente grandiosidad. No obstante, la más importante aportación del genio fue la gran cúpula, que se encuentra justo sobre el altar mayor y el sitio donde la tradición indica que se localiza la tumba del apóstol San Pedro. Es una estructura que, aunque muy pesada, parece flotar en el aire.  Veinticuatro años después de la muerte de Miguel Ángel, fue concluida la cúpula según el diseño definitivo de Domenico Fontana y Giacomo della Porta, que apenas modificaron los planes del maestro.

La configuración actual de la basílica en forma de cruz latina fue obra de Carlo Maderno, quien durante el pontificado de Paulo V, añadió tres crujías nuevas y proyectó la fachada, compuesta de balconadas y recorrida por columnas de orden gigante. La basílica se dio por concluida en 1626 y fue consagrada solemnemente por el papa Urbano VIII, aunque todavía quedaban muchos detalles por terminar. Gian Lorenzo Bernini, a instancias de Alejandro VII, proyectó la inmensa plaza de San Pedro y la columnata que la rodea. Encima de ella y por todo el perímetro de la plaza se aprecian numerosas estatuas de santos y santas de todas las épocas y lugares. Encima de la fachada de la basílica, las estatuas de once de los apóstoles (excepto san Pedro), san Juan Bautista y, en el centro, Cristo.